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杀菌剂未来这方市场或将迎来重大变革

发布时间:2019-01-07 15:01:56 来源:中国农药网 点击次数: 【字体:

    杀菌剂市场增长较快,2016年更是成功超越了杀虫剂,成为仅次于除草剂的第二大产品类型。这与病害的发生复杂多变、病原菌对杀菌剂的抗性持续发展、人们对食品的安全意识不断提升等密切相关。新的重磅杀菌剂(如氟噻唑吡乙酮、氟唑菌酰羟胺等)次第上市,新的作用靶标(如肌球蛋白-5等)日益明晰,新的研发方法(如中间体衍生化方法、计算机模拟筛选等)得到广泛应用,专利过期产品(如丙硫菌唑等)在我国陆续取得登记和上市……杀菌剂市场热点频现,精彩不容错过。尤其是,随着基因农药技术在杀菌剂领域的应用,未来这方市场或将迎来重大变革,实现颠覆性发展。

杀菌剂市场热点频现,未来这方市场或将迎来重大变革

    2019年1月4日,六朝古都南京迎来了农药行业新年的第一场盛会。业界大咖聚首南京农业大学,共同打造了高规格、高水准的专业盛会。“2019杀菌剂农药发展与应用技术交流会”立足“创制产品、创新发展”的“双创”主题,奉献了覆盖杀菌剂行业最前沿信息的饕餮大餐。

    出席本次会议的嘉宾有:中国农药发展与应用协会刘永泉会长,南京农业大学丁艳锋副校长,全国农技中心首席专家、药械处王凤乐处长,江苏省农药总站邓建平站长,江苏省植保植检站杨荣明副站长,南京农业大学植保学院王源超院长,南京农业大学周明国教授,中国农药发展与应用协会花荣军秘书长,以及来自农药管理部门、高等院校、研究机构、植保系统、农药行业的专家、领导、研发人员等150余人。《农药快讯》《农资导报》等媒体受邀现场报道。

    本次会议由中国农药发展与应用协会主办,南京农业大学植物保护学院、中国农药发展与应用协会杀菌剂委员会联合主办,安徽久易农业股份有限公司、江苏辉丰生物农业股份有限公司、江苏省农药研究所股份有限公司协办。中国农药发展与应用协会花荣军秘书长、中国农药发展与应用协会杀菌剂专业委员会周明国主任委员分别主持上、下午的会议。

    南京农业大学丁艳锋副校长首先致辞,他说,南京农业大学是一所以农业和生命科学为优势和特色的教育部直属全国重点大学,是国家“211工程”重点建设大学、“985优势学科创新平台”和“双一流”一流学科建设高校。南京农业大学在我国第四轮学科评估中有4个A+学科,其中包括植物保护。农药学是植物保护学科的重要组成部分,建立于2000年,是国家较早设立博士点的学科,也是江苏省唯一的农药学博士点。近5年,农药学科获得国家自然科学基金、国家行业科研专项、国家重点研发计划等项目42项,其中包括2项国家自然科学基金重点项目,纵向课题到帐经费6,000多万元。南京农业大学在杀菌剂应用方面研究起步较早,取得了许多重大成果。尤其是周明国教授团队通过长期研究,首次报道了β2-微管蛋白和肌球蛋白-5两个杀菌剂作用新靶标。

    江苏省农药总站邓建平站长在致辞中说,江苏是农药生产和出口大省,2017年,全省生产农药68.7万吨(折百),占全国农药产量的40%以上;销售收入600亿元以上,利润68亿元,利税72亿元。农药出口量13.5万吨,占全国农药出口总量的28%。现有原药生产能力228.7万吨,制剂生产能力267.1万吨,农药中间体生产能力108.5万吨。2018年,全省有10家大型农药企业销售额超过10亿元。目前,省内有11家农药企业在上海、深圳证券交易所上市。近10年,江苏有5家农药企业研发了9个创制品种,如氰烯菌酯、呋喃虫酰肼、环吡氟草酮、双唑草酮等。江苏也是杀菌剂生产大省,杀菌剂年用量约1.6万吨,氰烯菌酯等新型杀菌剂广泛登记和使用。

    中国农药发展与应用协会刘永泉会长在致辞中说,杀菌剂是农药的重要组成部分,占据了近30%的市场份额。农药行业总体而言,正在发生化解过剩产能,推进使用减量,产品结构调整,产业布局集中的变化。杀菌剂产业也同样在经历这些变化。刘会长提出了3点建议:一是着力杀菌剂创制研发体系的建立。我们要从国家政策扶持、企业资金投入、科研机构人才支持等方面入手,创制出优秀的杀菌剂新产品。二是满足农业结构调整、节本增效的需求,扩大用药来源。重视对次新化合物的应用、铜制剂的应用和天然产物的应用。加强登记产品扩作,加大对小宗作物的覆盖。三是开发传统优秀杀菌剂产品的新应用。我们应鼓励科研、推广、生产等单位,通过应用创新,如复配制剂、含量调整、剂型优化等继续发挥这些传统产品的作用。

    病虫害发生程度有升有降

    拥有植物健康作用的杀菌剂用量增加

    会上,全国农技中心王凤乐首席专家不仅回顾了2018年我国主要农作物病害发生防治情况,而且重点分析和预测了2019年病害发生程度及农药使用趋势等。

    据王首席介绍,2019年,大豆、柑橘、香蕉、葡萄等种植面积会增加,马铃薯、蔬菜种植面积持平,苹果种植面积可能减小,花卉、中药材等特色小宗作物种植面积将大幅增加。

    2019年,小麦赤霉病、水稻纹枯病、玉米大斑病等重大病害将偏重及以上程度发生。水稻病害发生面积约4.1亿亩。其中,纹枯病总体偏重发生,发生面积2.5亿亩;稻瘟病、稻曲病总体中等发生,发生面积分别为7,000万、4,000万亩;病毒病总体偏轻发生,发生面积1,000万亩;细菌性病害在南方局部稻区存在偏重发生风险。小麦病害发生4.8亿亩。赤霉病偏重以上流行风险高,发生面积1.5亿亩,需防面积2.5亿亩次以上;条锈病总体偏轻发生,发生面积3,000万亩;纹枯病、白粉病总体中等发生,发生面积分别为1.2亿、9,000万亩。玉米病害发生2.7亿亩。大斑病在部分地区中等及偏重发生,发生面积6,500万亩;小斑病、褐斑病在部分地区中等发生,发生面积分别为3,400万、3,000万亩;南方锈病总体中等发生,发生面积4,000万亩。马铃薯晚疫病总体中等发生,部分地区有偏重发生风险,发生面积3,000万亩。蔬菜、果树病害发生面积也将增加。

    2019年在农药使用量零增长行动持续推进、绿色防控与统防统治作业面积不断增大、农药利用率逐年提高的协同作用下,农药使用量仍会保持平稳态势。因经济作物面积扩大,保护性杀菌剂代森锰锌等使用量会上升,其他保护性杀菌剂如百菌清、福美双、铜制剂用量将保持平稳。得益于水稻早期施药技术推广、小麦种子处理剂用量增长和经济作物作物面积扩大,酰胺类杀菌剂用量预计会上升。甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的植物健康功效突出,其用量会有较大上升。三唑类杀菌剂在果树上用量增加,水稻和玉米上用量减少,总体用量预计持平。抗性较严重的杀菌剂如甲霜灵、嘧霉胺、多菌灵等用量将下降。春雷霉素、多抗霉素等细菌性病害防治剂,阿泰灵、毒氟磷等抗病毒剂用量会加大。线虫防治难度增大,阿维菌素、噻唑磷、淡紫拟青霉等杀线虫剂需求增多。枯草芽孢杆菌、寡雄腐霉、哈茨木霉等微生物制剂使用将快速增加。

    杀菌剂登记稳定

    农药登记要求趋严

    农业农村部农药检定所药效评审处张楠农艺师对杀菌剂登记管理的相关要求进行了解读,并通过数据分析了我国杀菌剂登记情况。

    据张楠介绍,截至2017年底,全国登记的有效成分共678个,其中杀菌剂约占26.4%,登记的有效成分约180个。截至2018年11月,我国登记的农药产品总数为43,400多个,涉及企业2,200余家(包括境外企业118家)。其中,登记的杀菌剂产品约10,900个,排在杀虫剂、除草剂之后。特殊杀菌剂占比很小,其中防治细菌性病害药剂约280个,防治线虫药剂约320个,防治病毒药剂约215个。2014年以来,每年新增登记的杀线虫剂数量较大,杀细菌剂数量增长较小。登记数量居前20的农药品种包括:阿维菌素(1,728个)、福美双(1,699个)、吡虫啉(1,332个)、乙草胺(1,258个)、毒死蜱(1,097个)、啶虫脒(1,026个)、草甘膦(1,085个)、高效氯氰菊酯(1,076个)、辛硫磷(1,000个)、多菌灵(963个)、莠去津(897个)、代森锰锌(874个)、高效氯氟氰菊酯(808个)、苯醚甲环唑(933个)、戊唑醇(1,044个)、氯氰菊酯(983个)、烟嘧磺隆(942个)、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(872个)、嘧菌酯(844个)、噻嗪酮(764个)。其中,杀菌剂有6种。2017年登记数量居前20的农药品种分别是:吡唑醚菌酯(211个)、草铵膦(178个)、莠去津(172个)、草甘膦(144个)、硝磺草酮(141个)、阿维菌素(137个)、噻虫嗪(136个)、苯醚甲环唑(127个)、戊唑醇(120个)、烟嘧磺隆(114个)、嘧菌酯(104个)、噻呋酰胺(82个)、吡虫啉(78个)、五氟磺草胺(77个)、氰氟草酯(74个)、茚虫威(72个)、乙螨唑(70个)、吡蚜酮(65个)、毒死蜱(57个)、噻唑磷(56个)。虽然杀菌剂仍然是6种,但排名靠前。

    张楠农艺师还介绍了杀菌剂登记管理的相关要求。按照现行资料要求,登记分为5个阶段:① 试验许可阶段,新农药登记需要试验许可,非新农药登记只需要在省所进行备案;② 试验阶段,包括产品化学、药效(室内生测、作物安全性、小区、大区)、残留、毒理、环境试验;③ 登记阶段,登记产品有效期为5年;④ 续展登记;⑤ 登记产品的再评审阶段,这是新增阶段,再评审依据现行农药管理政策,评价内容包括新的试验数据、风险监测信息,评价对象为境内已取得登记的农药,采用周期性再评价(登记已满15年的产品)和特殊性再评价的方式。在登记资料要求方面,根据化学农药、特殊农药和小宗作物用药等单独制定相关的登记资料要求。

    调研农药行业现状

    助力农药产业绿色发展

    “中国农药绿色发展战略研究”是由贵州大学校长宋宝安牵头的中国工程院咨询项目。据贵州大学吴剑博士介绍,开展该项目是为了助力中国农药产业绿色发展,通过深入调研国内外农药绿色发展与科学使用现状、发展趋势、典型案例、成果经验与存在问题,清理制约农药绿色发展的瓶颈问题,提出相应的解决方案,构建高效低风险绿色化学农药、生物农药、环境友好制剂、高工效施药技术与绿色植保融合发展及功能布局的工程技术运行模式,并形成战略研究报告,为我国农药绿色发展决策提供战略依据,从而为我国的粮食安全与食品安全提供保障。

    通过调研,吴剑博士分析了农药行业未来的几大发展趋势:市场主导权将回到上游企业手中,农药定价权和博弈优势掌握在上游;产品由供过于求到供求平衡;并购淘汰加快;制剂厂家以及批零商经营毛利持续缩减;农药常规新登记品种大幅减少;生产产能迅速集聚;无优势农药品种加快淘汰,农药营销模式彻底改变;农业种植服务理念转变;政府监管加强。农药品种向高效低毒低残留方向发展,生物农药发展潜力巨大,植物免疫诱抗剂将更受关注。新的生物技术、生物信息技术应用、多学科发展推进将是当今国际新农药创制研究趋势。

    中间体衍生法助力

    创制杀菌剂不断上市

    杀菌剂在全球农药市场中的份额加大,究其原因,主要是蔬菜、水果需求量加大,这两种作物上杀菌剂用量均较大。2016年,杀菌剂占全球农药市场(499.20亿美元)的 27.2%;2017年,杀菌剂占542.19亿美元农药市场的28.6%。杀菌剂市场份额的增加凸显其市场地位更加重要。

    新农药创制太难,有资料显示,1个新化合物的创制约需筛选16万个化合物,花费3亿美元,耗时12年。沈阳中化农药化工研发有限公司刘长令教授向与会代表分享了杀菌剂创制体会。他认为,一个真正好的产品,应综合考虑效果、成本、专利、安全、市场等5个方面,只有结构、工艺简单,原材料便宜易得,专利权稳定,成本低,效果好的产品,性价比才会高。创制开发之初,就应该考虑这些问题,只有方法对了,农药创制才能成功。任何一个产品,无论结构复杂或简单,都是由1个、2个或多个中间体或原料经过化学反应得到。因此,中间体衍生法是新农药创制的有效方法。

    刘教授介绍了应用中间体衍生法开发的几种杀菌剂。丁香菌酯由2个天然产物片段组成,其中1个片段类似于嘧菌酯结构。其具有低毒、低残留、安全、环保等特点,对水稻稻瘟病、纹枯病,小麦赤霉病有效。唑菌酯对黄瓜霜霉病、稻瘟病效果好,处理后作物长势良好;唑菌酯还具有植物生长调节作用,能提高作物产量。唑胺菌酯对小麦白粉病具有保护和治疗活性,优于同类药剂吡唑醚菌酯和嘧菌酯。嘧啶胺类化合物通常毒性较高,虽然研究始于20世纪50年代,各大跨国公司均有参与,但商品化产品并不多。而嘧啶胺类化合物SYP-3773和SYP-3810低毒或微毒,现已申请专利保护。室内生测和田间试验结果表明:在1.56 mg/L时,SYP-3773对黄瓜霜霉病菌的活性为100%,而对照药剂氟嘧菌胺、氟吗啉的活性为0;SYP-3773和SYP-3810相同质量浓度下,对黄瓜霜霉病的防效与氰霜唑相当,好于银法利和氟吗啉。此外,化合物SYP-3777和SYP-3286对黄瓜白粉病的田间防效好于吡唑醚菌酯、氟唑菌酰胺、苯醚甲环唑。

    深入研究杀菌剂抗性

    发现全新作用机理

    创新是杀菌剂发展与应用的原动力,生物学是杀菌剂创新的基础。过去根据靶标来设计药物成功率较小,原因是药剂和靶标的结合非常专化,过去靶标都是模式生物,模式生物与防治靶标结构上差异很大,同源性只有40%左右,因此需要从细胞分子生物学方面研究有害生物的药敏性靶标。南京农业大学周明国教授指出,杀菌剂创新可以从以下几方面考虑:选择性超敏新靶标及其抑制剂,位点特异性及反抗性杀菌剂,毒理学和代谢机制及其抑制剂,基因药物及基因编辑技术。

    周教授分别以多菌灵和氰烯菌酯为例,介绍了杀菌剂新靶标的发现与应用。通过研究多菌灵对不同真菌的生物学表型,确定β2-微管蛋白是多菌灵抗性基因。多菌灵对微管组装具有阻止作用,对微管无解聚作用。β2-微管蛋白影响细胞分裂、毒素合成,其167、198、200位点突变使得药剂亲和性完全丧失。杀菌剂活性与分子结构、靶标有关。针对微管蛋白变异可以创制新型抑制剂,基于微管蛋白抑制剂毒理学研发科学用药技术。具体而言,可以创制与β-微管蛋白240位氨基酸亲和性高的杀菌剂,针对167、198、200位突变创制反抗性杀菌剂,并设计能够与β-微管蛋白多功能域结合的高效杀菌剂。

    氰烯菌酯为氰基丙烯酸酯类杀菌剂,对多种镰刀菌有效,对赤霉的EC50值为0.15~0.26 mg/L,活性高于多菌灵。氰烯菌酯与现有药剂无交互抗性,通过抑制菌丝顶端发育的特异性作用方式而致效,它存在高选择性新靶标。研究发现,氰烯菌酯与肌球蛋白的丝束蛋白有关,涉及157个差异表达基因,132个非同义突变。通过生化测定和基因置换,确认肌球蛋白-5是氰烯菌酯的新靶标。肌球蛋白是不可或缺的马达蛋白,不同物种药敏性与其序列有关。经过进一步分子对接,明确216、217、418、420为肌球蛋白上的药剂结合位点。由此建立氰烯菌酯毒理学模型,结合肌球蛋白-5,干扰ATPase活性,破坏胞质运输,抑制菌丝顶端生长。

    据周教授介绍,多菌灵抗性增强了小麦糖代谢、赤霉DON合成、致病力,而井冈霉素通过抑制海藻糖酶,干扰糖代谢,从而可以减少DON毒素合成,降低致病力。综合研究杀菌剂毒理学可以指导病害防控,开发产品。

    采用自主分子设计创新体系

    成功研发多个潜力杀菌剂

    农药研究与医药研究的区别主要体现在5个方面:防治对象的多样性、环境生物的多样性、保护对象的多样性、环境生态的多样性、生产成本的经济性等。由此,农药分子设计更加复杂。

    据华中师范大学化学学院杨光富教授介绍,任何一个农药创制项目的启动,首先要选择先导化合物。先导化合物主要来源于:高通量筛选、天然产物、基于结构和碎片的设计、快速跟踪、虚拟筛选等。

    杨教授团队基于热力学和动力学理论,深入研究农药分子与作用靶标之前的相互作用,针对农药分子设计中的高效性、选择性和反抗性等3个方面的因素,建立了自主的农药分子设计创新体系,打造了绿色农药分子设计的计算化学生物学平台,实现了从基础研究到农药品种的创制。

    近5年来,杨教授实验室发现了10余个可以转化的、具有开发潜力的农药候选分子,如氯苯醚酰胺、氟苯醚酰胺、喹草酮、甲基喹草酮、醚唑磺胺酯、Y17991、Y18501、Y171099、Y18024、Y18030等。其中有多个产品已经转让,正在进行登记和市场开发。

    杨教授通过两个案例分享了他们的创制经验。其中,慢结合复合物Ⅲ抑制剂的设计是对嘧菌酯在动力学上的优化。研究人员通过保留作用于真菌线粒体复合物Ⅲ的药效基团(β-甲氧基丙烯酸酯),调用PDB数据库中的化合物作为碎片,借助药效团连接碎片虚拟筛选策略(PFVS),得到苗头化合物;再通过计算取代优化方法,从苗头化合物到先导化合物进行筛选,大大节省了合成大量化合物的工作量,最终发现了慢结合复合物Ⅲ抑制剂苯噻菌酯。该产品从动力学上要优于嘧菌酯,广谱,在靶标上停留时间较长,生产成本较低。

    琥珀酸脱氢酶(SDH)是发现杀菌剂的热门靶标,目前全球商品化的SDHI类杀菌剂超过20个,并不断有新的化合物上市。SDHI类杀菌剂是目前全球市场增长最快的产品类型,虽然其抗性发展较快,但同类产品间并不都存在交互抗性,从而为该类产品的进一步研发提供了机遇。

    吡唑-4-酰胺是SDHI类杀菌剂中最重要的活性基团,杨教授团队采用PFVS策略,得到了部分苗头化合物,通过进一步结构优化,发现了Y12196(氯苯醚酰胺)、Y13149(氟苯醚酰胺)。

    氯苯醚酰胺已转让给燕化永乐,其对灰霉病和水稻纹枯病具有优异防效;同时对大豆锈病、油菜菌核病、玉米锈病、小麦叶枯病等具有良好防效;具有内吸传导性,耐雨水冲刷;对灰霉病的防效及成本明显优于啶酰菌胺。

    氟苯醚酰胺已转让给深圳东阳光科技公司,预计2021年取得新农药登记。该产品对水稻纹枯病具有卓越防效;同时对白粉病、大豆锈病、玉米锈病、小麦叶枯病等具有高活性;具有内吸传导性,耐雨水冲刷;用量低,成本低;其防效及成本明显优于噻呋酰胺。

    基于新技术设计核酸农药

    具有更高活性更高选择性

    绝非危言耸听,基因编辑技术、分子干扰技术等将会推动新农药发展的技术变革。

    据南开大学农药国家工程研究中心席真教授介绍,随着大数据的应用、转基因技术的发展、生态文明建设的推动等,农药研究将进入后基因时代。21世纪,新农药创制研究的国际发展趋势呈现三大特点:功能基因组学、蛋白质组学和生物信息学等生命科学前沿技术与新农药创制研究的结合越来越紧密——基于靶标组结构的分子设计;理论化学、结构生物学、计算机科学等应用于新农药创制,大大提高农药创制效率——基于农药与抗性种子互动的分子设计;药物与基因互动互作成为可能——基于新基因技术的农药分子设计。

    席真教授团队更侧重于基于新基因技术的农药分子设计研究。他说,基于单一分子靶标结构开展新农药创制的研究模式已然无法满足绿色农药所期待的高效性、高选择性与低风险性的原则,农药发展周期进入一个全新的高通量、大数据、系统性的智能设计开发阶段。

    核酸农药是一类调节靶标生物体内基因信息编码或交流而影响相关性状行为的工具统称,如RNA干扰、基因组编辑、转基因过表达、合成生物学、生态防治策略等。核酸农药聚焦于基因序列及其遗传信息流动,不依赖于靶标蛋白空间结构,通过简便的碱基序列输入、删除、替换等编辑手段,对不同靶标基因、蛋白与相关内源性分子合成进行正向或负向调节,在病虫害防治与作物品质提升方面表现独特,并因低剂量、高活性、生物兼容性高、环境风险可控等优点,为发展新型农药提供了一个全面开放的平台。

    抗草甘膦转基因作物的诞生,是转基因过表达与农药抗性基因定点编辑的典型案例,极大地推动了以灭生性、中等急性毒性草甘膦等为代表的转基因工程配套农药发展,将有害生物治理的理念从“滥杀”升级为“靶向调控治理”。

    合成生物学能够将人工制造的基因单元进行组合设计,并输入至生物体内实现基因级联信息传递,实现预期分子产物的合成,为创制新品种与新作物保护策略提供了一类更为主动可控的途径,也将推动“一药一菌株”的新农药概念的发展。

    RNA干扰(RNAi)是内源性和外源性dsRNA诱导细胞产生的一类序列特异性基因沉默现象。RNA干扰农药的开发与推广,通过碱基序列间的互补配对原则实现与靶标的相互作用,最终从mRNA水平掐断靶标产生的源头,因而能表现出与小分子抑制方式类似的调节效果,并且更加高效,成为一类新型的转录后基因沉默调控工具。RNA干扰农药在作物培育、病原防御和害虫防治方面具有重要的潜在应用价值。

    席教授指出,发展一类可装载核酸的纳米系统,在维持dsRNA稳定性和高效性上至关重要,将为RNA农药产业化提供坚实的物质基础。

    RNAi农药在抗细菌中也具有重要的应用价值。虽然细菌不存在RNAi体系,但通过提高寄主植株的防御系统,能增强对细菌性病害的抵抗力,如下调柑橘胼胝合成酶CalS1基因,显著提高柠檬对柑橘溃疡病病原菌的耐受性与植物免疫抗性。同样,通过靶向真菌基因或靶向植物基因,RNAi农药在抗真菌中也表现出特异高效的生物活性。dsRNA介导的基因沉默效应在植物和线虫中具有可传递性,因此,这一依赖于线虫对寄主植株根部的取食偏好行为,成为RNAi防控线虫的一个重要途径。

    RNAi农药在不同种属靶标群体控制中表现出强劲的调控能力,受到很多国内外科研单位和农药公司的积极关注与研究,并发展了许多小核酸农业应用专利,在转RNAi作物培育、抗虫、杀真菌、抗线虫方面表现出与小分子相当的农用活性。2017年6月23日,首个RNA杀虫剂得到了美国EPA批准。

    传统农药公司正尝试更多元化的RNAi转基因作物培育、dsRNA递送性体系、病毒RNAi载体与不同RNAi农药施用方式等研究,体现出RNAi农药发展的良好势头与新机遇,但同时也面临着更多迫切需要解决的问题和挑战。

    席教授认为,随着农业生态基因组与RNA干扰技术及基因编辑技术的成熟,发展集高活性、高持续性、高稳定性、高递送性、低脱靶性和安全可控性等6个优点于一体的RNAi农药系统,已经可行。

    基于表达稳定的基因

    研究与应用其dsRNA

    在席真教授介绍的核酸农药中,RNA干扰技术成为其浓墨重彩的一部分;而南京农业大学宋修仕博士则高度聚焦RNA干扰技术在杀菌剂减量及抗性治理中的应用研究。

    宋博士是周明国教授团队的成员,该团队在之前发现肌球蛋白-5及β-微管蛋白的基础上,研发了肌球蛋白-5 dsRNA和β-微管蛋白dsRNA,并研究了它们的作用机理和生物活性。

    据宋博士介绍,RNAi是在进化过程中高度保守的,由核糖核酸分子诱发的、特异靶标基因沉默的现象。RNAi并非新性状,它在自然界中普遍存在。这种现象于1994年被发现,1998年正式提出RNAi概念,为此,当事人美国一科学家于2000年获得了诺贝尔奖。通过10余年的研究与开发,这项技术不仅已用于医药,也用于农业生产。宋博士团队基于对杀菌剂减量使用及抗药性的减除考虑,尤其是在小麦赤霉病防治药剂较少、抗性问题突出的背景下,开始了RNAi技术的研究。

    宋博士说,RNA干扰靶标的选择,必须基于3个方面的因素:表达相对稳定的基因、生长发育关键基因、不易产生脱靶效应的基因。为此,他们进行了大量的筛选工作,选择肌球蛋白-5基因为靶标的高效特异核酸药剂以及β-微管蛋白基因为靶标的广谱核酸药剂进行开发。

    研究筛选了肌球蛋白-5基因高效干扰区段,开发了肌球蛋白-5 dsRNA。实验发现,肌球蛋白-5 dsRNA可以体外增强氰烯菌酯药效,对镰刀菌具有特异活性;喷施肌球蛋白-5 dsRNA还可以显著提升病原菌对氰烯菌酯的药敏性。

    β-微管蛋白基因在真菌中具有高度保守性,研究筛选了该基因的高效干扰区段,开发了β-微管蛋白dsRNA。该产品对多种真菌有效,通过β-微管蛋白基因的干扰,可以使高抗菌株变为超敏感菌株;而且β-微管蛋白dsRNA与多菌灵复配,可以彼此增加药剂的持效期。

    宋博士坦言,RNAi在病虫害防治中的应用与研究尚处于初步阶段,仍有许多基础性和技术性的问题亟待解决和突破。如RNA的使用方式及稳定性,细胞中dsRNA的持效性,RNA高成本,以及脱靶等问题。

    不过,正如席真教授所言,随着科学技术的进步和发展,这些问题将会得到有效解决。

    卵菌不是真菌

    防治药剂推陈出新

    卵菌不同于真菌,它们在细胞壁、菌丝分隔、染色体倍数、减数分裂、游动孢子、赖氨酸合成途径、细胞膜、多羟基化合物(甘油)、线粒剂等多方面都存在差异;其发生与危害特点也不同于真菌,一旦引起危害多难以控制,且损失严重,如马铃薯晚疫病、黄瓜霜霉病、辣(甜)椒疫病、黄瓜疫病、大豆疫病、荔枝霜疫霉等。

    据中国农业大学张灿博士介绍,卵菌的菌丝形态、产孢方式以及营养吸收方式与真菌相似,但其更接近于茸鞭生物界中的硅藻类及褐藻类,大多数能够抑制真菌生长的杀菌剂对卵菌无效。

    杀卵菌剂的发展历史悠久,经历了从1885年上市的波尔多液,到2015年上市的氟噻唑吡乙酮的长期过程。目前防治卵菌病原的药剂主要包括保护性杀菌剂(如百菌清、代森锰锌、一些铜制剂等)、内吸性杀菌剂。在内吸性杀菌剂中,有氨基甲酸酯类的霜霉威,脂肪族类的霜脲氰,苯酰胺类的甲霜灵等,有机磷类的三乙膦酸铝,甲氧基丙烯酸酯类的嘧菌酯等,羧酸酰胺类的氟吗啉、烯酰吗啉、苯噻菌胺、双炔酰菌胺等,苯甲酰胺类的苯酰菌胺,OSBPIs杀菌剂氟噻唑吡乙酮等。由于化学结构和作用机理的不同,病原卵菌对各药剂的抗性表现不一。通过对抗药性的研究,可以深入了解杀菌剂的作用机理,从而为抗性治理提供指导意见。如氟吗啉可能通过破坏微丝的正确排列,导致极性生长丧失,影响囊泡(细胞壁合成的前体物质)正确分泌,最终导致细胞壁的不正确形成。

    与解偶联剂氟啶胺的化学结构相似,双苯菌胺(SYP-14288)也为二硝基苯胺类化合物,但其生产成本仅为氟啶胺的1/3。双苯菌胺为保护性杀菌剂,广谱、高效、低毒,对多种病原菌具有较强的抑制剂,其对卵菌的活性优于氟啶胺。双苯菌胺对水稻稻瘟病、小麦颖枯病、玉米黑粉病、黄瓜霜霉病等防效优异。该产品目前尚未在我国登记。

    氟噻唑吡乙酮(商品名:增威赢绿)由杜邦开发,2015年上市,为氧化固醇结合蛋白1(ORP1)抑制剂,是目前活性最高的卵菌抑制剂。对黄瓜霜霉病具有优异的活性,且表现出一定的内吸向上传导活性。

    由于杀卵菌剂产品较少,且抗性发展不可避免,张灿博士强调,要科学制定和实施病害管理方案,注意将不同作用机制和作用方式的杀菌剂交替使用。

    国内首家登记

    丙硫菌唑2019年在我国上市

    全球而言,丙硫菌唑的市场开发相当成功,这主要得益于产品的杰出性能。丙硫菌唑是由拜耳开发的唑类杀菌剂,2004年上市,2016年的全球销售额达7.90亿美元,跃居杀菌剂市场第2位。2015年,丙硫菌唑在我国的化合物专利到期,然而直至2018年12月,我国才首次拟批准丙硫菌唑在国内的登记。其中包括安徽久易农业股份有限公司97%丙硫菌唑原药及30%丙硫菌唑可分散油悬浮剂(商品名:久幺久)。两产品均为低毒,制剂产品登记防治小麦赤霉病。

    关于丙硫菌唑的国内研发历程,安徽久易董事长沈运河最有发言权。据沈总介绍,早在2011年,公司就开始了丙硫菌唑项目的预研究,2013年正式立项,2015年完成小试研究,2016年完成放大试验,2017年建成丙硫菌唑装备车间,2019年即将上市。期间历时9年,耗资上亿元,完成了“应做全做”的大量的试验工作。

    公司完成的毒理学试验结果表明,丙硫菌唑急性毒性低,无致突变性,无致癌性,无致畸性。欧洲食品安全局的数据显示,丙硫菌唑的生殖毒性与戊唑醇、嘧菌酯相当。

    公司完成的环境毒理学试验结果表明,丙硫菌唑对鸟、蜜蜂、藻、家蚕、蚯蚓等生物均为低毒。

    残留试验数据表明,丙硫菌唑在小麦上的最大残留量低于中国、CAC、欧盟规定的丙硫菌唑在小麦上的最大残留限量标准0.1 mg/kg,更低于美国规定的标准0.35 mg/kg。

    丙硫菌唑的环境、膳食、健康风险评估皆为“可接受”,这为丙硫菌唑在中国取得登记奠定了坚实的基础。

    久易目前开发的丙硫菌唑产品主要有:30%丙硫菌唑可分散油悬浮剂(OD)、75%丙硫菌唑干悬浮剂(DF)。研究表明,两产品对小麦赤霉病的防效高于对照药剂,其降毒素水平也高于或相当于对照药剂水平。这一结果与国外多批次重复的降毒素文献数据完全一致。

    目前,久易已经建成1,000吨/年丙硫菌唑原药合成生产线。谈到丙硫菌唑未来的发展时,沈总说,公司将扩大丙硫菌唑的使用范围;加强与氰烯菌酯、肟菌酯、戊唑醇等常规品种复配;加强与井冈霉素、申嗪霉素、枯草芽孢杆菌、宁南霉素等生物制剂复配;加强丙硫菌唑新剂型开发;加强丙硫菌唑合成工艺的连续化、自动化、数据化、清洁化开发;加强丙硫菌唑作用方式与作用靶标的进一步研究;加强其使用方法与使用技术的研究与推广,以期更加高效、安全、合理地使用丙硫菌唑。

    杀菌剂抗性行动委员会

    推动杀菌剂抗性风险管控

    杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)是国际植保协会下的一个技术专门小组,成立于1982年,致力于延长杀菌剂使用期限,监测、报告抗性问题,保证病害的防治效果。FRAC由杀菌剂抗性领导委员会管理,在FRAC下又有工作小组和专家组,如SDHI工作组、QoI工作组、SBI工作组、苯酰胺类专家组(甲霜灵等)、苯并咪唑类专家组(多菌灵等)和各地区工作组等。

    据巴斯夫(中国)农业解决方案部魏纳森博士介绍,FRAC主要工作除了减缓杀菌剂抗性、提出抗性管理建议外,还会和国际粮农组织、地中海植物保护组织等机构合作,推广杀菌剂抗性管理策略。此外,FRAC还是个知识的分享中心,根据科学研究结果,将超过230种杀菌剂分为64个作用机理小组,并以编码方式区分相互之间的交互抗性风险。

    杀菌剂抗性风险由化学药剂风险、病原菌风险、农事操作风险组成。病害发生周期短,世代多,产孢量大,孢子能长距离或快速传播,能在作物多个生育期侵染,寄主范围广的病原菌为高风险病原菌。作用位点单一,由单一基因主导抗性,持效期长,无适应性惩罚的化合物为高风险化合物。气候/农事环境适宜病菌繁殖,单一作物或寄主轮作,无不同作用机理的药剂轮换,整季使用相同有效成分的药剂,低剂量且高频率施药为高风险农事操作。综合三方面因素来评估杀菌剂整体抗性风险。

    魏纳森博士还以苯酰胺类杀菌剂和巴西大豆锈病为例,介绍了FRAC的工作及其提供的抗性风险综合管理措施。

    重视知识产权保护

    提升品牌推广价值

    研发费用越来越大,农药创新也越来越不易。Phillips McDougall数据显示,从上世纪50年代起,每10年全球推出的新化合物数量总体呈增加趋势;进入21世纪,全球推出的新化合物数量明显减少。先正达(中国)投资有限公司植保开发部总监袁天文说,继SDHI之后,全新作用机理杀菌剂的上市还很遥远。因此,知识产权的保护有助于我国杀菌剂的创新。杀菌剂知识产权保护的关键是专利申请及保护。先正达通常从3个方面对创制农药进行全方位保护:杀菌剂产品专利,即新化合物/组合物的专利保护;杀菌剂方法专利,即新化合物/组合物制备方法的专利保护;杀菌剂用途保护,即化合物/组合物的新用途专利保护。

    专利的保护只是基础,化合物还需要具有实用性。袁总监认为,加快创新杀菌剂的应用推广是保护杀菌剂知识产权的最主动方式,产生商业价值是创制杀菌剂最好的知识产权保护方式,品牌建设是实现价值最大化的有效途径。如嘧菌酯( Amistar、阿米西达),虽然已过专利期,但每年市场稳定,约有12亿美元的全球销售额,上市已超过20年。阿米西达已深入种植者心中,与其他嘧菌酯产品形成差异化。又如氟唑菌酰羟胺(pydiflumetofen,商标名Adepidyn),先正达公司从化合物开发之初,就定品牌,称其为Adepidyn,通过在种植者心中形成差异化,延伸创新产品的知识产权保护。


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